El estudio de las mutaciones genéticas de una escocesa de 75 años puede revolucionar el desarrollo de analgésicos sin el riesgo adictivo de los opioides.
Joanne Cameron, una mujer de 75 años que vive en Escocia, es una mutante feliz. Un cambio en la expresión del gen FAAH, productor de una enzima que procesa los endocannabinoides y hace que se absorban en el organismo, la mantiene en un estado de bienestar inusualmente constante. En el cuerpo de Cameron, los niveles de anandamida, una sustancia con efectos parecidos a los de la marihuana, son más elevados de lo normal porque permanece más tiempo intacta y sus niveles de ansiedad, estrés o dolor son mucho menores. “Esto me hace ridículamente feliz y es molesto estar conmigo. A la gente le gusta estar triste”, bromeaba hace unos años entrevistada por EL PAÍS. Su caso llegó en 2013 a los expertos en genética del dolor de University College London (UCL), cuando sus médicos se dieron cuenta de que no sentía dolor después de dos intervenciones serias en la cadera y la mano. Desde entonces, los investigadores han tratado de comprender qué hace a Cameron especial para ayudar a los millones de personas que viven con dolor crónico y ansiedad y solo cuentan con soluciones insuficientes o fármacos peligrosamente adictivos.
Recientemente, en un trabajo liderado por Andrei Okorokov y James Cox, de UCL, y publicado en la revista Brain, los investigadores han detallado algunas de las particularidades de la escocesa. Una de cada tres personas tienen mutado el gen FAAH y niveles más altos de anandamida, pero no todos disfrutan de la protección ante las tribulaciones de la vida de Cameron. Ella cuenta con otra rara mutación en un gen bautizado como FAAH-OUT, hallado en lo que se conocía como ADN basura, una región del genoma que durante mucho tiempo se creyó inútil porque, pese a conformar el 98% de nuestro material genético, no produce proteínas. En los últimos años, se ha descubierto que estos genes oscuros influyen en cómo se expresan los que sí producen proteínas. Esa interacción explica el caso de Cameron, profesora escolar jubilada.
Okorokov afirma que “el gen FAAH-OUT es una pequeña esquina de un vasto continente que este estudio ha empezado a cartografiar”. Además de identificar la base molecular de la ausencia de dolor, este trabajo ha encontrado la forma en la que la mutación de este gen oscuro mejora el estado de ánimo o facilita la curación de las heridas. Según Okorokov, “estos hallazgos tendrán importantes implicaciones para áreas de investigación como la cicatrización de las heridas o la depresión”. Los investigadores observaron que, además de reducir la actividad del gen responsable de retirar los endocannabionides de la sangre, hay otros 348 genes atenuados, pero también 797 intensificados. Entre ellos se encuentra el WNT16, relacionado con la regeneración de los huesos, o el BDNF, que influye en el estado de ánimo.
Este trabajo es un paso para recuperar el potencial del sistema endocannabinoide como diana para los tratamientos frente al dolor en un mundo donde alrededor del 20% de la población lo sufre de forma crónica y en el que alarma la epidemia de adicción provocada por el mal uso de los medicamentos opioides. Tras dos décadas de pruebas con fármacos que inhiben el gen FAAH, no hay ninguno aprobado y en 2016, uno de ellos produjo una tragedia en un ensayo clínico desarrollado en Francia por la compañía portuguesa Bial. El medicamento, destinado a tratar problemas motores y de ansiedad en enfermedades como el párkinson, provocó intoxicaciones en el cerebro de los participantes que acabaron con la vida de uno de ellos y causó daños importantes a otros cuatro. Una investigación posterior concluyó que la molécula tenía efectos inesperados en otras enzimas distintas de las que pretendía bloquear.
Fármacos basados en cannabinoides
Javier Fernández, director del grupo de investigación en cannabinoides de la Universidad Complutense de Madrid, opina que estos resultados “abren la posibilidad de intervenir directamente sobre este proceso de regulación”. El investigador cree que, desde el punto de vista práctico, aún es ciencia ficción, “porque es difícil llevar este tipo de agentes a los sitios donde van a ser útiles y, en muchos casos, son enzimas o proteínas muy ubicuas, así que una herramienta así puede afectar a muchas cosas y tener muchos efectos secundarios”. Sin embargo, afirma que “es una buena guía de cara al futuro” y “recupera el valor de los inhibidores farmacológicos, que se quedaron un poco parados por aquel ensayo fallido”. “Por ahora, solo el Sativex está aprobado en Canadá para el dolor oncológico, casi como una excepción, en uso compasivo, y no hay ningún otro fármaco basado en cannabinoides aprobado para el dolor”, añade.
Aunque Fernández reconoce que la potencia de los cannabinoides para combatir el dolor es menor que la de los opioides, recuerda que “también son mucho más seguros” y pueden potenciar los efectos sobre nuestro sistema opioide interno. Según el investigador, una forma de aprovechar estos efectos sinérgicos consistiría en combinar una dosis baja, que por sí sola no tendría efectos, de un opioide, con otra dosis reducida de un cannabinoide. “Con esa combinación se obtendrían los mismos efectos que los opioides utilizados ahora, pero sin los problemas de la epidemia [por el uso de esos fármacos]que se ha visto en EE UU y ahora se empieza a ver en Europa”, explica.
Andrés Ozaita, catedrático de Farmacología de la Universitat Pompeu Fabra, cree que el conocimiento obtenido con el estudio de personas como Joanne Cameron, puede dar lugar a tratamientos que cambien la forma de entender el tratamiento del dolor. “Conociendo estos mecanismos de la expresión del gen, se pueden plantear nuevas aproximaciones, como la terapia génica para personas con dolor crónico, haciendo que las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal no sean tan efectivas y se reduzca la sensación de dolor”, ejemplifica Ozaita. Este tipo de terapias consistirían en la transferencia de material genético para modificar la expresión de algunos genes de los pacientes y que se parezcan más a la de personas como Cameron. “A medio plazo, lo vería factible, sobre todo para tratar los casos más extremos, en los que otras aproximaciones farmacológicas no están siendo eficaces”, plantea.
Aunque Cameron es una persona con menos ansiedad y dolor que la media, ella misma reconocía en una entrevista con EL PAÍS en 2019 que sus mutaciones no solo ofrecen ventajas. “Me quemo a menudo en la cocina y no me entero hasta que huele a carne quemada. Tengo muchas cicatrices en mi cuerpo”, decía entonces. “No es algo bueno. Esto tiene sus ventajas y sus inconvenientes. El dolor te avisa de que algo malo está pasando. Y yo no me entero”, lamentaba. Como muchas otras variantes biológicas, que se han ido seleccionando a lo largo de la evolución, no hay beneficios sin coste. “Si haces test de atención o coordinación, es probable que sean rasgos que se vean afectados”, señala Ozaita. Además, no todas las circunstancias en las que han vivido los humanos habrían sido seguras para una persona tan despreocupada como la escocesa. El dolor y la ansiedad que ahora sufren muchos y que el estudio de las mutaciones de Cameron pueden ayudar a aliviar son, en parte, el precio de millones de años de supervivencia.